Как и в предыдущих играх серии, у Снейка имеется собственный инвентарь, в который на протяжении игры добавляются все найденные предметы, например, картонные коробки (используя их, герой незамеченным пробирается мимо часовых), сигареты (дают возможность обнаружить инфракрасные сенсоры, но медленно уменьшают количество здоровья), пайки (восстанавливают здоровье), и т.д. Есть также широкий выбор оружия, которое Снейк может найти во время операции: начиная от пистолета SOCOM и пластиковой взрывчатки C-4 и заканчивая снайперской винтовкой PSG-1 и переносным зенитно-ракетным комплексом «Стингер». У Снейка есть также возможность драться в рукопашном бою, бросать противников на пол или, подкравшись сзади, свернуть шею вражескому часовому.

Стандартные задачи сопровождаются решением загадок и поединками с боссами. Каждое сражение с боссом в этой игре — уникальная задача со множеством возможных вариантов решений, не обязательно проходимая одной грубой силой. Сюжет и игровой процесс построены таким образом, чтобы постепенно подготовить игрока ко встрече с новым противником, о котором затем можно получить исчерпывающую информацию. После каждой победы над боссом Снейк становится сильнее — у него увеличивается шкала здоровья и максимальное количество патронов, которое он может носить.

Сюжет в этой игре подаётся через катсцены, а также переговоры Снейка с другими персонажами по устройству, называемому кодек. Через кодек игрок может получить подсказку от различных персонажей, получить описание того или иного предмета или оружия, и даже сохранить игру. Знакомясь с новым персонажем, Снейк получает его частоту, настроившись на которую, можно вызвать персонажа на связь по кодеку.

Помимо основного сюжетного режима, в игре присутствует также множество тренировочных миссий в виртуальной реальности (ВР-миссии). В них игрок, управляя Снейком, должен проходить небольшие уровни. Миссии разделены на три категории: тренировочный, на время и со стрельбой. Всего в игре несколько десятков ВР-миссий.